Sujets du pape mais enclavés dans le royaume de France, les habitants d'Avignon et du Comtat sont de fait sous la double tutelle du pape et du roi de France. Ils en tirent de nombreux avantages. Le premier n'impose ni taxes directes, ni charges militaires ; François Ier leur octroie le titre de "régnicoles" (c'est à dire "habitants du royaume"), et leur concède quelques avantages commerciaux. L'économie prospère, elle repose sur la culture du tabac, la fabrication des soieries, l'imprimerie (en particulier les cartes à jouer et la contrefaçon de livres). La situation géographique et géopolitique favorise aussi le développement très lucratif de la contrebande, ce qui mécontente les autorités royales.

Cette prospérité repose sur des bases fragiles, elle reste subordonnée à la conjoncture politique, selon la qualité des rapports entre le roi et le pape. Ces rapports furent très bons durant tout le XVI° siècle, mais devinrent plus difficiles à partir du règne de Louis XIV. Avignon et le Comtat sont utilisés comme "otages", elles sont occupées et réunies temporairement au royaume de France en 1662-1663, 1688-1689 et 1768-1774. La pression économique se fait plus forte, et en 1734, à la suite d'un sévère blocus douanier, la fabrication d'indiennes est interdite, et d'étroites mesures protectionnistes françaises pénalisent fortement la production des teinturiers avignonnais en faveur des villes françaises voisines comme Nîmes ou Lyon. Gouvernés par des vice-prélats italiens sans envergure et souvent impopulaires, les avignonnais, marchands et industriels, ne verrait pas d'un mauvais œil une réunion définitive, alors que les habitants du Comtat, plus ruraux restent profondément attachés à l'autorité du pape.