Les premières années, le festival est l'oeuvre d'un homme, Jean Vilar, qui engage sa volonté militante pour diffuser vers le plus grand nombre, et en particulier vers les jeunes une culture théâtrale encore élitiste. Gérard Philipe, Jeanne Moreau, Georges Wilson, Daniel Sorano, Maria Casarès et bien d'autres acteurs de la troupe portent le projet à bout de bras, assistés par les habitants qui s'investissent dans l'aventure. Les spectateurs assistent, enthousiastes, à la reformulation d'un théâtre jusqu'alors confiné dans ses lieux de représentation conventionnels, pour un théâtre qui prend des risques et rencontre un public fervent et passionné.

Le Festival connait un succès croissant, des représentations du "Cid" de Corneille, de "Richard II" Shakespeare ou du "Prince de Hombourg" de Kleist dans la Cour d'Honneur entrent dans la légende d'Avignon et dans l'histoire du Théâtre.

A partir de 1964, Jean Vilar se consacre en priorité à la direction du Festival d'Avignon qu'il souhaite ouvrir vers d'autres formes d'expression artistiques. Il invite des metteurs en scène, il inclut de la danse, du cinéma. il inaugure de nouveaux lieux de représentation dans la ville. Pendant quatre semaines, le festival prend possession de la ville. A travers le théâtre, Vilar veut faire du festival un lieu d'échange et de reflexion sur la société.

En 1968, juste après les révoltes étudiantes du mois de mai, Jean Vilar affronte une jeunesse radicale et contestataire.
Il meurt le 28 mai 1971.

Paul Puaux, son fidèle ami et assistant reprend le flambeau et poursuit l'aventure d'un festival qui plus que jamais crée l'évènement. Il s'ouvre encore vers de nouvelles formes d'expression et d'autres expériences : rencontres, cinéma, lectures, débats, créations musicales, theâtre pour enfants. Lorsque Paul Puaux demissionne en 1979 pour se consacrer à la direction de la Maison Jean Vilar, c'est la fin d'un cycle.

Nommé directeur, Bernard Faivre d'Arcier s'attelle à la tâche, puis Alain Crombecque entre 1985 à 1992, et de nouveau Bernard Faivre d'Arcier jusqu'en 2003.
En septembre 2003, Hortense Archambault et Vincent Baudriller prennent la direction du Festival.

Le Festival d'Avignon est désormais dans l'âge adulte, c'est l'incontournable rendez vous culturel estival. Il présente un point de vue sur les créations théâtrale contemporaine en France et ouvre des perspectives vers l'avenir ou vers d'autres traditions théâtrales. Il a trouvé son public fidèle et assidu, ce sont plus de 100 000 places qui sont achetées chaque été. S'il n'est plus ce lieu d'effervescence suscitant ferveur et passions, il reste une référence, un éclairant témoin de la vitalité des arts et du spectacle vivant en ces temps incertains de remise en question des valeurs culturelles.