A partir de 1815, Avignon ne joue plus aucun rôle politique important en France. Par contre, elle garde son rôle de capitale économique régionale, grâce au commerce de la soie et de la garance au début du XIX° siècle. Parallèlement au développement des transports ferroviaires, la région devient la principale productrice de cultures maraîchères en France.

Elle est aussi une capitale culturelle, berceau de la renouveau de la culture provençale et du félibrige, dont les grandes figures sont les poètes Théodore Aubanel, Joseph Roumanille et le célèbre Frédéric Mistral (prix Nobel de littérature). A cette époque, Avignon compte autant d'imprimeries que Paris.

La ville se transforme, se modernise souvent au détriment de son patrimoine historique. On agrandit les places, on élargit les rues. La rue de la République (appelée initialement rue Bonaparte) est percée pour aérer le centre de la ville. Le palais des papes fait alors fonction de caserne militaire. Avignon s'agrandit aussi. Elle passe de 20 000 habitants en 1801 à plus de 48 000 en 1906.

La première guerre mondiale saigne la population française. La ville d'Avignon perd 1 200 de ses habitants dans les combats. La seconde guerre mondiale fut encore plus éprouvante. La ville est occupée par les armées allemandes le 11 novembre 1942. Les mois précédant la libération sont les plus pénibles. Le premier bombardement allié, visant les lignes de chemin de fer et les ponts sur le Rhône fit 450 morts, 1 200 blessés et plus de 3 000 sinistrés. Les bombardements continuèrent jusqu'à la libération de la ville, sans résistance ennemie, le 25 août 1944 par des troupes franco-américaines.

De la fin de guerre aux années 70, la période de croissance économique sans précédent profite à Avignon et sa région qui développent une industrie basée sur le tourisme, la production de cultures maraîchères et la vigne. Son image de ville culturelle est propagée dans le monde entier grâce à son Festival de théâtre créé en 1947 par Jean Vilar. Son climat et son patrimoine historique unique en font une capitale touristique et culturelle européenne. Son élection comme ville européenne de la culture en l'an 2000 - avec huit autres villes : Prague, Cracovie, Saint Jacques de Compostelle, Helsinki, Bologne, Bruxelles, Reykjavik, Bergen - est une consécration. C'est aussi un merveilleux tremplin pour entrer dans le IIIè millénaire.